Особенности патогенеза, диагностики и лечения эректильной дисфункции у больных с гипогонадизмом

Проф. С.И. ГАМИДОВ^1,2*, О.Х. ТАЖЕТДИНОВ¹, А.А. ПАВЛОВИЧЕВ¹, к.м.н. А.Ю. ПОПОВА², Р.А. ТХАГАПСОЕВА¹

¹Кафедра урологии Российского государственного медицинского университета, Москва;
²Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Минздравсоцразвития РФ (дир. — проф. Г.Т. Сухих), Москва

В последнее время уделяется много внимания гормональным нарушениям у больных с эректильной дисфункцией (ЭД), которые могут быть связаны как с сопутствующими заболеваниями, так и с возрастными изменениями.

Некоторые перекрестные [1, 2] и длительные [3] исследования позволили выявить, что уровень тестостерона у мужчин с увеличением возраста снижается. По данным А. Vermeulen и соавт. [4], в здоровой популяции мужчин средний уровень общего тестостерона в плазме существенно не меняется до возраста 50—55 лет, а затем ежегодно снижается на 1%.

Однако в настоящее время признается, что возрастное снижение тестостерона у мужчин происходит значительно раньше (начиная с 30 лет), чем предполагалось [5].

По данным Массачусетского исследования [6], у мужчин ежегодно, начиная с третьей декады жизни, снижение уровня общего тестостерона составляет 1,6%, свободного тестостерона — 2,8%, а содержание глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), увеличивается у каждого мужчины на 1,3% в год. Помимо индивидуальных особенностей и половой конституции, на наступление возрастного гипогонадизма значительное влияние оказывают тяжелые соматические заболевания, которые могут ускорять сроки его наступления на 5—7 лет. Среди хронических заболеваний, влияющих на уровень тестостерона в крови, основное значение имеют артериальная гипертензия — 35,8%, сахарный диабет (СД) — 23—43%, метаболический синдром (МС) и ожирение [7—9]. Однако имеются работы [5], в которых отмечено, что возрастное снижение уровня тестостерона не зависит от наличия хронических заболеваний.

По разным данным [10—14], распространенность гипогонадизма и ЭД колеблется от 1,7% до 35%. Кроме того, у 6—45% стареющих мужчин с ЭД возможны пограничные уровни тестостерона или другие гормональные отклонения, например повышенный уровень эстрадиола, который может приводить к снижению соотношения тестостерон/эстрадиол.

Андрогенами и их влиянием на половую функцию у мужчин заинтересовались еще в древности. Известно, что кастрация у маленьких мальчиков предотвращает наступление половой зрелости, сопровождается отсутствием волос на теле и подбородке, распределением жировых отложений по женскому типу и высоким тембром голоса. В зависимости от того, через какое время после полового созревания была проведена кастрация, она снижала сексуальное желание (либидо) евнуха, делала его инфертильным, но не обязательно лишала эрекции [15].

Все же пионером в этой области знаний является французский невролог и физиолог Чарльз Эдуард Броун-Секар (1817—1894). Его предположение о том, что у стариков снижается функция яичек, было подвергнуто критике. В доказательство этому он провел себе процедуру омоложения путем подкожного введения экстрактов яичек собак и морской свинки, после чего отметил значительный прилив сил, улучшение умственной активности и аппетита. О своих результат он сообщил 1 июня 1889 г. в возрасте 72 лет на встрече ученых в Париже [16]. Его работа послужила началом массового увлечения препаратами из тестикул животных в конце XIX — начале XX веков.

Итак, XX век ознаменовался рождением науки о гормонах — эндокринологии. Слово «гормон» было введено в 1905 г. британским физиологом Эрнстом Старлингом. Тестостерон стал первым гормоном, который смогли определить в организме и измерить его количество, однако долго не удавалось его синтезировать из-за сложной структуры молекулы. Это сделали в 1935 г. сразу несколько групп ученых: Эрнста Лакера, профессора фармакологии из Амстердама [17], немецкого химика, профессора Адольфа Бутенанта [18] и Леопольда Ружички — югославского химика [19]. Последние двое в 1939 г. за это открытие получили Нобелевскую премию.

Известно, что андрогены влияют на рост, развитие и функционирование мужской репродуктивной системы [20].

Почти 98% андрогенов синтезируется и секретируется яичками (в клетках Лейдига) под влиянием лютеинизирующего гормона и лишь 2% производится надпочечниками в виде дегидроэпиандростерона, дегидроэпиандростерона-сульфата и андростендиона.

Существует 3 основных пути метаболизма тестостерона в организме человека. В цитоплазме клеток и клеточных ядрах андрогензависимых органов (простата, придаток яичка, семенные пузырьки, кожа) тестостерон под влиянием 5α-редуктазы превращается в активный метаболит — дигидротестостерон, который вызывает основные андрогенные эффекты [20]. Под действием фермента ароматазы тестостерон в молочных железах, головном мозге, мышечной и жировой ткани превращается в эстрадиол. Ослабление биологической активности тестостерона происходит под воздействием фермента — 5β-редуктазы с превращением его в 5β-дигидротестостерон и этиохоланолон и образованием неактивных сульфатов и глюкуронидов в печени.

Тестостерон и дигидротестостерон осуществляют свои эффекты, связываясь с внутриклеточными рецепторами [21]. В ядре тестостерон вызывает синтез рибонуклеиновой кислоты (РНК) и белков.

Эффект наступает на уровне транскрипции: тестостерон стимулирует образование матричной и рибосомной РНК, а также активность фермента РНКполимеразы. Составной частью стимуляции белкового синтеза является увеличение образования структурных белков, активация ферментов цикла Кребса, дыхательной цепи, β-глюкоронидазы и аргининазы. Тестостерон и дигидротестостерон связываются с одним и тем же рецептором — андрогенным рецептором, расположенным на Х хромосоме (Хq 11—12), но сродство к тестостерону значительно меньше, чем к дигидротестостерону [22].

Если о влиянии андрогенов на либидо у мужчин известно давно [23], то влияние мужских половых гормонов на эректильную функцию до конца не ясно. Роль андрогенов в регуляции эрекции у человека имеет большое значение и остается предметом изучения до настоящего времени. Многие [14] отмечают, что андрогены играют незначительную или пассивную роль в физиологии эректильной функции. В противоположность этому есть данные [24], что андрогены чрезвычайно важны для эрекции у людей. Эти противоречия могут быть связаны с тем, что многие данные литературы основаны на клинических исследованиях с разными методиками, структурой и группами пациентов. Кроме того, в этих публикациях часто не учитываются генетические, культурные факторы и образ жизни исследуемых больных. Однако исследования на животных предоставили основу для понимания физиологии эрекции и роли, которую играют андрогены в этом процессе.

В одной из таких работ [25] выявлено, что при андрогенной депривации происходят следующие изменения в половом члене: дегенерация и апоптоз гладких мышечных клеток с последующим фиброзом кавернозных тел; снижение экспрессии эндотелиальной и нейрональной NO-синтазы; уменьшение артериального притока и увеличение венозного оттока от кавернозных тел; повышение чувствительности к медиаторам вазоконстрикции; снижение опосредованного NО расслабления гладкой мускулатуры при сексуальной стимуляции; снижение экспрессии фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5). Некоторые исследователи [26] показали, что структура белочной оболочки также подвержена влиянию андрогенов.

У животных после орхэктомии в гладкой мускулатуре и в подоболочечном пространстве полового члена обнаружили клетки, похожие на адипоциты.

Данные изменения в структуре кавернозной ткани сопровождались сниженным эректильным ответом при стимуляции тазового нерва. Наличие адипоцитов в подоболочечном пространстве кавернозных тел приводит к венозной утечке после орхэктомии или при гипогонадизме, что проявляется венооклюзионной ЭД.

Поэтому неслучайно в исследовании S. Moreno и соавт. [27], в котором обследован 121 больной (возраст 53,9±10,6 года) с болезнью Пейрони, обнаружена связь между уровнем тестостерона и степенью искривления полового члена. При этом дефицит общего тестостерона выявлен у 74,4% больных с болезнью Пейрони, а свободного — у 71,1%. Интересные данные представили А. Yassin и соавт. [28], проводившие лечение с применением Небидо у мужчин с гипогонадизмом и ЭД. По результатам фармакодопплерографии и кавернозографии у всех больных были выявлены признаки веноокклюзивной ЭД. Через 3 мес после начала лечения 5 мужчин отметили значительное улучшение эректильной функции. При проведении контрольных исследований признаки венозной утечки отсутствовали. Таким образом, лечение с применением андрогенов привело к структурным изменениям ткани кавернозных тел, что позволило восстановить нарушенный веноокклюзионный механизм.

Андрогенная недостаточность также связана со структурными изменениями в кавернозных нервах, приводящими к их атрофии [29]. Исследования, проведенные S. Meusburger и J. Keast [30], доказали потенциальную роль андрогенов в поддержании структуры и функции многих тазовых ганглионарных нейронов, а именно то, что тестостерон является решающим фактором для созревания и функционирования терминального аксона, экспрессии нейропептида в семявыносящих протоках. R. Rogers и соавт. [31] также выявили, что при кастрации у крыс изменяется ультраструктура дорзального нерва, приводя к снижению интракавернозного давления и потере эректильной функции. На фоне лечения тестостероном у таких животных восстанавливались структура миелиновой оболочки, нервные волокна и интракавернозное давление.

Негативное влияние низкого уровня тестостерона на эректильную функцию иногда связано с развитием дисфункции эндотелия и атеросклерозом кавернозных сосудов, а также с угнетением ночных эрекций, имеющих важное трофическое значение для тканей полового члена.

Обращает внимание частая взаимосвязь гипогонадизма и ЭД с сердечно-сосудистыми заболеваниями, СД, МС, дислипидемией, гиперхолестеринемией, гипертриглицеридемией и ожирением.

Отмечена связь между низким уровнем свободного тестостерона и нарушением расслабления гладких мышечных клеток в ответ на вазоактивные стимулы [32], что может быть связано с развитием дисфункции эндотелия и атеросклерозом сосудов [33].

Есть данные [34, 35] о положительных гемодинамических эффектах тестостерона, которые связаны с расширением коронарных и периферических сосудов. Тестостерон играет также защитную роль при повреждении эндотелия сосудов, стимулируя репликацию эндотелия и эндотелийзависимую релаксацию сосудов [36]. Некоторые исследования [35, 37, 38], в которых оценивали эффективность терапии андрогенами при ишемической болезни сердца (ИБС), позволили выявить благоприятное действие тестостерона на коронарные сосуды, которое было сопоставимо с эффектами антиангинальных препаратов.

Существуют также данные о положительном влиянии свободного тестостерона на податливость сосудистой стенки кавернозных артерий у пациентов с органической ЭД, которое связано с прямым вазодилатирующим эффектом тестостерона.

А. Aversa и соавт. [32] выявили, что применение тестостерона оказывает прямой сосудистый эффект на NO-зависимую вазодилатацию без влияния на либидо. Широко распространено мнение о том, что андрогены оказывают атерогенный эффект и приводят к ИБС. Однако по этому вопросу существуют неоднозначные данные. Андрогены действительно влияют на уровень липидов сыворотки крови, способствуя снижению уровня липопротеинов высокой плотности и повышению уровня триглицеридов и липопротеинов низкой плотности [39]. В то же время выявлено, что при низком уровне андрогенов увеличивается риск развития ИБС и висцерального ожирения [40, 41] и, наоборот, у мужчин с ИБС по сравнению со здоровыми определяется низкий уровень тестостерона в плазме. Однако другие исследователи [37, 42] прямой связи между уровнем тестостерона и возникновением ИБС не обнаружили.

Следует также отметить, что одной из причин развития инсулинорезистентности (ИР) является гипогонадизм. У мужчин с низким уровнем тестостерона часто снижается чувствительность тканей к инсулину, а в дальнейшем развивается и СД 2-го типа [43, 44]. Поэтому андрогенная депривация при раке простаты также часто сопровождается повышенным риском развития СД 2-го типа, ИБС, инфаркта миокарда или ухудшением течения имеющегося СД.

J. Mao и соавт. (Китай, 2008) изучали индекс ИР, гормональные и биохимические показатели крови, уровень С-реактивного белка у 21 мужчины (в возрасте от 15 до 30 лет) с гипогонадотропным гипогонадизмом до и после 9 мес заместительной терапии препаратами тестостерона. Авторы [45] пришли к выводу, что краткосрочная терапия андрогенами у молодых пациентов с гипогонадотропным гипогонадизмом значительно повышает чувствительность к инсулину и уменьшает риск развития сердечнососудистых заболеваний. Другие исследования [46] также подтвердили благоприятное влияние тестостерона на чувствительность тканей к инсулину, хотя некоторые из них не подтвердили этого [47].

Х. Zhang и соавт. [25] экспериментально продемонстрировали, что СД у кроликов и крыс приводит к снижению концентрации тестостерона в плазме крови и атрофии андрогензависимых желез и органов. Применение тестостерона у таких животных приводило к увеличению экспрессии ФДЭ-5, усилению синтеза эндотелиальной и нейрональной NO-синтазы, повышению чувствительности к расслабляющим стимулам и быстрому реагированию на силденафил in vivo.

По данным многих авторов [48], уровень тестостерона находится в отрицательной взаимосвязи с количеством абдоминального жира и инсулина плазмы крови. Гипоандрогенемия предопределяет развитие висцерального ожирения у мужчин, вызывает АГ и увеличение уровня глюкозы, триглицеридов, холестерина крови, индекса массы тела.

Проведенные исследования [49] так и не позволили разгадать причину и взаимосвязь того, что первично: низкий уровень тестостерона вызывает висцеральное ожирение или избыток жировой ткани приводит к снижению уровня тестостерона.

Многие исследователи [50, 51] надеялись на то, что восстановление уровня тестостерона до нормы при висцеральном ожирении у мужчин приведет к уменьшению жира и снижению вероятности развития сердечно-сосудистых заболеваний и СД 2-го типа. Однако не во всех исследованиях [52, 53] на фоне заместительной гормональной терапии (ЗГТ) отмечалось уменьшение массы жировой ткани.

В то же время следует отметить, что часто ожирение первоначально возникает у мужчин и без гипогонадизма, а уже по мере его прогрессирования происходит снижение уровня тестостерона. Ферменты избыточной жировой ткани в повышенных количествах превращают тестостерон в эстрадиол, который подавляет функцию гипофиза. Это и приводит к снижению продукции тестостерона в яичках [20].

Таким образом, все перечисленные данные свидетельствуют о сложной взаимосвязи между гипогонадизмом, ИР, дисфункцией эндотелия, ожирением и дислипидемией. Все эти состояния тесно связаны между собой и развитие одного из них способствует возникновению других осложнений.

Отмечается высокая распространенность гипогонадизма и ЭД при МС [54]. Непонятно, гипогонадизм участвует в патогенезе МС или наоборот [29]. Тем не менее лечение тестостероном благотворно влияет на массу тела, чувствительность тканей к инсулину, обмен липидов и глюкозы, артериальное давление, которые и составляют основные компоненты МС [51, 55].

В последние годы активно обсуждается связь между гипогонадизмом и симптомами нижних мочевых путей (СНМП). A Haider и соавт. [56] изучали влияние ЗГТ тестостерона ундеканоатом (Небидо) на СНМП и компоненты МС. В исследование вошли 95 мужчин с гипогонадизмом и МС. С уменьшением проявлений МС снижались оценки по шкале IPSS, объем остаточной мочи, уровень С-реактивного белка. Имелась незначительная корреляция между уменьшением окружности талии и объемом остаточной мочи. Авторы пришли к выводу, что при лечении тестостероном происходит улучшение компонентов как МС, так и СНМП.

Улучшение СНМП при терапии тестостероном наблюдалось и в исследовании С. Калинченко и соавт. [57], в которое были включены 30 больных с гипогонадизмом и СНМП. Использовались опросник IPSS, анкеты АМS, МИЭФ. В качестве терапии 10 больных получали андрогель в течение 3 мес, 20 больных — Небидо (6 мес). В заключении отмечено, что ЗГТ препаратами тестостерона улучшает показатели анкеты IPSS и уменьшает выраженность СНМП.

Однако в другом исследовании T. Takao и соавт. [58] продемонстрировали, что терапия тестостероном при возрастном гипогонадизме не влияет на СНМП. У 21 больного с возрастным гипогонадизмом и СНМП до ЗГТ препаратами тестостерона и через 3 мес после нее проводилось анкетирование с использованием опросников IPSS и QoL. Общий показатель IPSS и QoL изменялся недостоверно с 7,43±6,56 до 8,29±6,24 балла и с 2,71±1,74 до 2,91±1,13 балла соответственно (р>0,05).

Некоторые авторы оценивали влияние терапии тестостероном на отношения с половым партнером. J. Conaglen и соавт. [59] в своей работе продемонстрировали, что терапия препаратами тестостерона у больных с гипогонадизмом положительно влияет на половую функцию обоих половых партнеров. Основной целью ЗГТ тестостероном является достижение концентрации тестостерона в плазме, максимально приближенной к физиологической, а также коррекция клинических проявлений дефицита андрогенов [60]. Назначение препаратов тестостерона считается показанным только больным с клиническими и лабораторными признаками гипогонадизма. Врач должен понимать, кому необходимо назначать препараты тестостерона. Это должен быть пациент с доказанным дефицитом тестостерона и симптоматикой гипогонадизма. Если у пациента нет симптоматики, значит, у него нет гипогонадизма. Кроме того, ЗГТ тестостероном будет эффективна только при действительно сниженном уровне тестостерона у пациента.

Противопоказаниями к ЗГТ препаратами тестостерона являются рак простаты или подозрение на его наличие, повышение уровня простатоспецифического антигена (ПСА) >3 (4) нг/мл, эритроцитоз (гематокрит >50%), гиперкоагуляция, криминальное половое поведение, тяжелые симптомы нижних мочевых путей (IPSS>19), сердечная недостаточность III и IV функционального класса, нелеченное обструктивное апноэ сна [61, 62]. Однако эти побочные эффекты свойственны не всем формам тестостерона. В частности, современные препараты тестостерона пролонгированного действия (например, тестостерона ундеканоат для внутримышечных инъекций) противопоказаны только при раке простаты или молочной железы, опухоли печени, гиперкальциемии, сопутствующей злокачественным опухолям, а также при индивидуальной непереносимости. При назначении препаратов тестостерона также необходимо контролировать уровень гемоглобина и гематокрита, поскольку андрогены стимулируют гемопоэз.

В настоящее время для клинического применения доступны различные формы препаратов тестостерона, включая пероральные, для внутримышечного введения, для наружного применения, а также тестостерон-имплантируемые гранулы.

Пероральные препараты тестостерона имеют крайне ограниченное применение. Это связано как со значительной вариабельностью их фармакокинетических показателей, обусловленной выраженным печеночным метаболизмом, так и с высокой частотой развития побочных эффектов, включая изменения липидного состава крови, развитие холестатической желтухи и аденом печени.

Среди препаратов тестостерона для наружного применения выделяют пластыри и гели. Пластыри, содержащие тестостерон, были предложены в начале 90-х годов ХХ века и предназначались для аппликаций на кожу мошонки. Помимо неудобств, связанных с фиксацией, применение подобных пластырей сопровождается повышенным уровнем дигидротестостерона крови, что объясняется восстановлением вводимого тестостерона 5α-редуктазой, содержащейся в коже мошонки. Этого недостатка лишены пластыри для применения вне мошонки, однако они примерно в 32% случаев вызывают раздражение кожи, а у 12% пациентов развивается аллергический дерматит. Содержащие тестостерон гели реже вызывают раздражение кожи и позволяют добиться адекватных уровней гормона в крови. Предложена также форма для аппликации на слизистую оболочку щеки.

Первое исследование инновационной назальной формы тестостерона провели C. Mattern и соавт. [63]. Однократную дозу назального тестостерона (7,6, 15,2 или 22,8 мг) получали 8 мужчин с уровнем общего тестостерона 130,8±87,4 нг/дл. Кроме того, 21 мужчина с тяжелой формой гипогонадизма (общий тестостерон <50 нг/дл) получал назальный тестостерон (7,6 мг) 2 или 3 раза в день в течение 2 нед. Нормальная концентрация тестостерона была достигнута во всех группах, но только при приеме 3 раза в день изменения были достоверными (p<0,05). Уровень дигидротестостерона не превышал норму, побочные эффекты были незначительными. Таким образом, назальный тестостерон может безопасно назначаться мужчинам и приводить к нормализации у них концентрации тестостерона до физиологического уровня.

В настоящее время продолжается разработка препаратов тестостерона, имплантируемых подкожно в форме гранул и микрокапсул. Характеризуясь значительной длительностью действия (до 6 мес), эти препараты также имеют существенные недостатки, основной из которых — необходимость проведения хирургического вмешательства при их установке и удалении.

Широкое применение в современной клинической практике получили препараты тестостерона для внутримышечного введения. В большинстве случаев они достигают максимальной концентрации в плазме крови в течение 72 ч после введения.

В течение последующих 10—21 дней уровень тестостерона прогрессивно снижается. Чаще всего применяют масляные растворы тестостерона энантата и ципионата, которые вводят в дозах от 200 до 400 мг каждые 3—4 нед. Главным недостатком подобных препаратов является наличие значительных колебаний уровня тестостерона крови при их применении. При этом в первые дни после введения уровень тестостерона часто значительно превышает, а в последние — уступает физиологическому. Кроме того, препараты тестостерона короткого действия противопоказаны мужчинам пожилого возраста. С целью преодоления этих недостатков, а также для достижения более удобного режима назначения был создан тестостерона ундеканоат для внутримышечного введения (Небидо, «Bayer Shering Pharma», Германия). Данный препарат имеет уникальные фармакокинетические характеристики. Одна ампула препарата содержит 1000 мг тестостерона ундеканоата в 4 мл касторового масла. Содержимое ампулы следует вводить очень медленно (в течение примерно 60 с) глубоко в ягодичную область. После введения тестостерона ундеканоат постепенно выделяется в кровь, где он расщепляется эстеразами сыворотки с образованием тестостерона. Интервал между первой и второй инъекцией должен составлять 6 нед, между последующими — 12 нед. При применении тестостерона ундеканоата рекомендуется измерять уровень тестостерона плазмы 1 раз в год.

После инъекции Небидо стабильный уровень тестостерона в пределах физиологического достигается в течение 3 дней после введения и сохраняется около 12 нед. Такая схема применения препарата позволяет поддерживать уровень тестостерона на физиологическом уровне. В связи с этим интервал между внутримышечными инъекциями тестостерона ундеканоата (10—14 нед или 4 раза в год) почти в 5 раз превышает таковой для тестостерона энантата или ципионата (2—3 нед или 17—26 инъекций в год), что может, в свою очередь, повысить приверженность пациентов к лечению.

На фоне длительного применения препарата отмечено снижение объема жировой ткани и увеличение мышечной массы. ЗГТ тестостерона ундеканоатом также способствует усилению либидо, увеличению количества утренних эрекций и повышению удовлетворенности от половой жизни в целом. Пациенты в целом хорошо переносят лечение Небидо, в небольшом числе случаев отмечаются боли в месте введения, которые самостоятельно проходят.

В последние годы в литературе появились работы, в которых оценивается эффективность пролонгированного тестостерона ундеканоата в дозе 750 мг. A. Morgentaler и соавт. [64] на основании результатов лечения 130 мужчин с гипогонадизмом пришли к выводу, что внутримышечная инъекция тестостерона ундеканоата в дозе 750 мг обеспечивает нормальный уровень андрогенов в крови на протяжении 10 нед.

Контроль над проведением ЗГТ препаратами тестостерона подразумевает оценку клинического ответа и достижение целевого уровня тестостерона в плазме крови. Необходимо провести исследование ПСА, пальцевое ректальное исследование и определить уровень гематокрита перед началом лечения, через 3 и 6 мес, а затем каждые 6 мес. Если уровень ПСА растет более чем на 0,75 (0,5) нг/мл в год, нужно рассмотреть необходимость проведения биопсии. Необходимо ежегодно определять уровень липидов и холестерина плазмы крови [65].

Влияние терапии тестостероном на простату, по мнению S. Basaria и соавт. [66], состоит в увеличении риска развития ее доброкачественной гиперплазии, увеличении ее объема, кратковременном увеличении уровня ПСА, стабилизирующемся при продолжительном лечении, стимуляции роста не диагностированных ранее опухолей. Однако в других работах не обнаружена четкая связь между риском развития рака простаты и уровнем андрогенов.

L. Marks и соавт. [67] проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по оценке влияния терапии тестостероном на ткани простаты у 44 мужчин с гипогонадизмом (уровень тестостерона меньше 10,4 нмоль/л) в возрасте от 44 до 78 лет. В течение 6 мес больные 1-й группы получали тестостерона энантат по 150 мг 1 раз в 2 нед, а 2-й группы — плацебо. Всем больным до и после лечения выполняли биопсию простаты и изучали изменение уровня тестостерона и дигидротестостерона в ее ткани, гистологию, биомаркеры, экспрессию генов эпителиальных клеток. В результате было отмечено достоверное повышение уровня тестостерона в плазме крови до нормы в основной группе, в отличие от группы плацебо. Уровень тестостерона и дигидротестостерона в ткани простаты достоверно не изменился. Изменения объема простаты, уровня ПСА, показателей урофлоуметрии были минимальными.

Основные опасения при назначении препаратов тестостерона связаны с возможностью стимулирования роста очагов рака простаты. Эта точка зрения основана на том, что рак простаты — это гормонально-зависимая опухоль, основным методом лечения которой при невозможности радикального удаления является хирургическая или медикаментозная кастрация. Впрочем, эти опасения не нашли подтверждения в проведенных исследованиях, которые не выявили повышения уровня ПСА выше нормы и увеличения частоты развития рака простаты у мужчин, получавших ЗГТ препаратами тестостерона.

Так, в исследование R. Coward и соавт. [68] вошел 81 мужчина с гипогонадизмом (в среднем 56,8 года), наблюдавшийся 6—144 мес (в среднем 33,8 мес) после начала ЗГТ препаратами тестостерона. У всех больных имелся нормальный уровень ПСА до лечения. У 4 (4,9%) мужчин в среднем через 32,5 мес (22—41 мес) после начала терапии тестостероном развился рак простаты. Рост ПСА составил к 18 мес 1,8 нг/мл, к 36 мес — 3,2 нг/мл. У мужчин без рака простаты (95,1%) ПСА в течение 5 лет значительно не увеличивался.

Это подтверждается данными, полученными J. Raynaud и соавт. [69] в исследовании, в которое были включены 200 больных у которых был первичный гипогонадизм и вторичный, получавшие ЗГТ препаратами тестостерона. Из них 50 больных продолжали лечение в течение 5 лет. Ни у одного исследуемого больного рак простаты выявлен не был.

По данным этих же авторов, вероятность развития рака простаты у больных, получающих препараты тестостерона по поводу гипогонадизма, ниже, чем у эугонадных мужчин, которые не получали препараты тестостерона.

Ранее считалось, что наличие в анамнезе рака простаты, а также инфравезикальной обструкции связанной с доброкачественной гиперплазией простаты, являются абсолютными противопоказаниями к проведению ЗГТ препаратами тестостерона. Однако современная позиция по поводу ЗГТ препаратами тестостерона после лечения рака простаты сформулирована L. Rinnab и соавт. [70]: в 4 крупных исследованиях ЗГТ препаратами тестостерона после лечения рака простаты биохимический рецидив наблюдался лишь у одного больного.

Обобщенные данные свидетельствуют, что терапия тестостероном не увеличивает риска развития рака простаты.

M. Khera и соавт. [71] оценивали роль ЗГТ препаратами тестостерона для профилактики ЭД после радикальной простатэктомии (РПЭ). В свое пилотное исследование они включили 6 больных с гипогонадизмом, не определяемым ПСА и негативным хирургическим краем резекции после РПЭ. Эти больные получали препараты тестостерона через 1 мес после операции на протяжении 5,3 мес с последующим наблюдением 3,5 мес. Значимого повышения ПСА выявлено не было. Уровень тестостерона повысился с 233 до 459 нг/дл (с 8 до 16 нмоль/л; p<0,05). Спустя 6 мес после РПЭ у 66% больных имелась эрекция, достаточная для проведения полового акта, в отличие от 12% пациентов в контрольной группе, не получавших терапию тестостероном. В заключение авторы предполагают, что терапия тестостероном у больных после РПЭ улучшает способность к проведению полового акта и достижению эрекции, но требуются дальнейшие исследования для изучения данного вопроса.

В другой своей работе M. Khera и соавт. [72] обследовали 57 больных после РПЭ по поводу рака простаты с неопределяемым ПСА и негативным хирургическим краем резекции (возраст 53—83 лет, в среднем 64 года), получавших терапию препаратами тестостерона в течение 13 мес и наблюдавшихся на протяжении 36 мес. Уровень общего тестостерона увеличился с 255 до 459 нг/дл (p<0,001). На фоне терапии ни у одного пациента биохимический рецидив не был обнаружен. Таким образом, авторы пришли к заключению, что терапия препаратами тестостерона эффективно повышает его уровень у больных с гипогонадизмом после РПЭ и не влияет на уровень ПСА.

А. Morales и соавт. [73] обследовали 5 мужчин с гипогонадизмом после наружной лучевой терапии по поводу рака простаты и назначения им ЗГТ препаратами тестостерона в течение 14,5 мес (в среднем 6—27 мес). Все пациенты отметили уменьшение выраженности симптомов гипогонадизма, 2 — улучшение качества эрекции. Только у 1 пациента было выявлено транзиторное повышение уровня ПСА, но показатель не более 1,5 нг/мл.

В исследовании М. Sarosdy и соавт. [74] 31 мужчины с гипогонадизмом через 2 года после брахиотерапии по поводу рака простаты получали препараты тестостерона от 0,5 до 8,5 года (в среднем 4,5 года).

Уровень общего тестостерона увеличился с 188 до 498 нг/дл. Все пациенты отметили уменьшение выраженности симптомов гипогонадизма. Только у 1 мужчины было выявлено транзиторное повышение уровня ПСА. У 74,2% больных после лечения средний уровень ПСА был менее 0,1 нг/мл, у 96,7% больных — менее 0,5 нг/мл и у 100% — менее 1 нг/ мл. По мнению авторов, у больных с гипогонадизмом после брахиотерапии использование ЗГТ препаратами тестостерона возможно, но при этом требуются осторожность и достижение положительных результатов с помощью брахиотерапии.

Интересные данные недавно были представлены A. Morgentaler и соавт. [75]. Из 13 больных раком простаты в возрасте 49—85 лет (в среднем 63 года) 6 получали препараты тестостерона до биопсии в течение 8—240 мес (в среднем 28,5 мес) и затем продолжили ЗГТ, а 7 начали терапию препаратами тестостерона после диагностирования рака простаты. Больные получали тестостерон в среднем в течение 12,7 мес (3—34 мес). При первичной биопсии оценка по шкале Глисона у всех больных была низкой — 6 баллов. Уровень общего тестостерона увеличился с 342 до 777 нг/дл, свободного — с 8 до 25 пг/мл, а уровень ПСА снизился с 4,9 (0,6—15) до 3,9 нг/мл (0,9—9,2) (р=0,09). При повторной биопсии, выполненной у 6 больных, рак простаты не был выявлен у 4 больных (включая простатическую интраэпителиальную неоплазию высокой степени), оценка по шкале Глисона 6 баллов — у 1 больного и 7 (3+4) баллов — также у 1 больного. Таким образом, ЗГТ препаратами тестостерона при нелеченном раке простаты на протяжении 12 мес не привела к увеличению уровня ПСА или прогрессии при повторной биопсии простаты. Результаты этого пилотного исследования позволяют предположить, что терапия тестостероном может быть с осторожностью применена у мужчин с высокодифференцированным раком простаты.

Следует отметить, что терапия препаратами тестостерона переносится хорошо. Наиболее частыми побочными эффектами этих препаратов являются неустойчивость настроения или либидо, полицитемия (особенно у пожилых), воздействие на печень и уровень холестерина (метилтестостерон), реакция в месте нанесения, потенциальный риск передачи тестостерона партнеру (при применении гелей) [65, 76, 77].

Для лечения гипогонадизма в будущем такие препараты, как дигидротестостерон, хорионический гонадотропин человека, ингибиторы ароматазы и кломифен, изучаются в отдельных подгруппах мужчин. Несколько новых препаратов (селективные модуляторы рецепторов андрогенов и 7α-метил-19нортестостерон) исследуются для изучения рецепторов андрогенов в специфических тканях. Дальнейшее изучение андрогеновых рецепторов и последующее открытие определенных лекарств может привести к открытию новых методов лечения и к увеличению эффективности существующих, минимизируя их побочные эффекты [78].

Таким образом, андрогены являются естественными стимуляторами и поддерживают половую функцию у мужчин. Достаточный уровень тестостерона необходим для возникновения полового влечения, эякуляции, полового контакта и наличия эрекций во время сна, которые имеют трофическое значение для полового члена. Недостаточное улучшение эректильной функции у мужчин с гипогонадизмом даже при восстановлении физиологического уровня тестостерона в крови может быть связано с сопутствующими сосудистыми заболеваниями. Поэтому у больных с ЭД и гипогонадизмом более обоснованным можно считать проведение комбинированной терапии с применением андрогенов и ингибиторов ФДЭ-5.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ferrini R.L., Barrett-Connor E. Sex hormones and age: A crosssectional study of testosterone and estradiol and their bioavailable fractions in community-dwelling men. Am J Epidemiol 1998;147:750—754.

2. Kaufman J.M., Vermeulen A. Declining gonadal function in elderly men. Baillieres Clin Endocrinol Metab 1997;11:289—309.

3. Morley J.E., Kaiser F.E., Perry H.M. et al. Longitudinal changes in testosterone, luteinizing hormone, and follicle-stimulating hormone in healthy older men. Metabolism 1997;46:410—413.

4. Vermeulen A., Kaufman J.M., Goemaere S., van Pottelberg I. Estradiol in elderly men. Aging Male 2002;5:2:98—102.

5. Harman S.M., Metter E.J., Tobin J.D. et al. Longitudinal eff ects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy men. Baltimore Longitudinal Study of Aging. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:724—731.

6. Gray A., Feldman H.A., McKinlay J.B., Longcope С. Age, disease, and changing sex hormone levels in middle-aged men: Results of the Massachusetts Male Aging Study. J Clin Endocrinol Metab 1991;73:1016—1025.

7. Betancourt-Albrecht M., Cunningham G.R. Hypogonadism and diabetes. Int J Impot Res 2003;15:Suppl 4:14—20.

8. Dhindsa S., Prabhakar S., Sethi M. et al. Frequent occurrence of hypogo-nadotropic hypogonadism in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:5462—5468.

9. Guay A.T., Velasquez E., Perez J.B. Characterization of patients in a medical endocrine-based center for male sexual dysfunction. Endocr Pract 1999;5:314—321.

10. Hatzichristou D., Hatzimouratidis K., Bekas M. et al. Diagnostic steps in the evaluation of patients with erectile dysfunction. J Urol 2002;168:615—620.

11. Korenman S.G., Morley J.E., Mooradian A.D. et al. Secondary hypogonadism in older men: Its relation to impotence. J Clin Endocrinol Metab 1990;1:963—969.

12. Shabsigh R. Hypogonadism and erectile dysfunction: The role for testosterone therapy. Int J Impot Res 2003;15:Suppl 4:S9—S13.

13. Aversa A., Bruzziches R., Greco E.A. et al. Possible involvement of gonadic steroids in determining erectile response to pharmacoerection test in men with erectile dysfunction. It J Sex Reprod Med 2006;13:3—9.

14. Morley J.E. Impotence. Am J Med 1986;80:897—905.

15. Малколм Каррузерс. Революция тестостерона М 2005.

16. Brown-Sequard C.E. Note on the eff ects produced on man by subcutaneous injections of a liquid obtained from the testicles of animals. Lancet 1889;2:105—107.

17. David K., Dingemanse E., Freud J., Laqueur E. Uber krystallinisches mannliches Hormon aus Hoden (Testosteron), wirksamer als aus Harn oder aus Cholesterin bereitetes Androsteron. Hoppe Seyler Z Physiol Chem 1935;233:281—282.

18. Butenandt F.J., Hanish G. Uber Testosteron. Umwanlung des Dehydroandrosterons in Androstendiol und Testosteron: ein Weg zur Darstellung desTestosterons aus Cholesterin. Hoppe Seylers Z Angew Chem 1935;237:89—98.

19. Ruzicka L., Wettstein A. Synthetische Darstellung der Testishhormons, Testosteron (Androsten 3 on 17-ol). Helv Chim Acta 1935;18:1264—1275.

20. Mooradian A.D., Morey J.E., Korenman S.G. Biological actions of androgens. Endocrinol Rev 1987;8:1—28.

21. Heinlein C.A., Chang C. Androgen receptor (AR) coregulators: an overview. Endocrinol Rev 2002;23:175—200.

22. Aversa A., Bruzziches R., Spera G. A rationale for the use on testosterone «salvage» in treatment of men with erectile dysfunction failing phosphodiesterase inhibitors. Endocrinologist 2005;15:99—105.

23. Traish A.M., Toselli P., Jeong S.J. et al. Adipocyte accumulation in penile corpus cavernosum of the orchiectomized rabbit: a potential mechanism for venoocclusive dysfunction in androgen defi ciency. J Androl 2005;26:242—248.

24. Traish A., Kim N. The physiological role of androgens in penile erection: regulation of corpus cavernosum structure and function. J Sex Med 2005;2:759—770.

25. Zhang X.H., Filippi S., Morelli A. et al. Testosterone restores diabetesinduced erectile dysfunction and sildenafi l responsiveness in two distinct animal models of chemical diabetes. J Sex Med 2006;3:253—264.

26. Traish A.M., Park K., Dhir V. et al. Eff ects of castration and androgen replacement on erectile function in a rabbit model. Endocrinology 1999;140:1861—1868.

27. Moreno S.A., Morgentaler A. Testosteron defi ciency as a possible etiologic factor in Peyronie’s disease. J Urol 2009;181:4:278.

28. Yassin A.A., Saad F., Traish A. Testosterone undecanoate restores erectile function in a subset of patients with venous leakage: a series of case reports. J Sex Med 2006;3:727—735.

29. Hatzimouradis K., Hatzichristou D. Testosterone and erectile function: an unresolved enigma. Eur Urol 2007;52:26— 28.

30. Meusburger S.M., Keast J.R. Testosterone and nerve growth factor have distinct but interacting eff ects on structure and neurotransmitter expression of adult pelvic ganglion cells in vitro. Neuroscience 2001;108:331—340.

31. Rogers R.S., Graziottin T.M., Lin C.M. et al. Intracavernosal vascular endothelial growth factor (VEGF) injection and adenoassoicated virus-mediated VEGF gene therapy prevent and reverse venogenic erectile dysfunction in rats. Int J Impot Res 2003;15:26—37.

32. Aversa A., Isidori A.M., De Martino M.U. Androgens and penile erection: evidence for a direct relationship between free testosterone and cavernous vasodilatation in men with erectile dysfunction. Clin Endocrinol 2000;53:517—522.

33. Van den Beld A.W., Bots M.L., Janssen J.A. et al. Endogenous hormones and carotid atherosclerosis in elderly men. Am J Epidemiol 2003;157:25—31.

34. Chou T.M., Sudhir K., Hutchison S.J. et al. Circulation 1996;94:2614—2649.

35. Rosano G.M., Leonardo F., Pagnotta P. et al. Acute anti-ischemic eff ect of testosterone in men with coronary artery disease. Circulation 1999;99:1666—1670.

36. Greco E.A., Spera G., Aversa A. Combining testosterone and PDE5 inhibitors in erectile dysfunction: basic rationale and clinical evidences. Eur Urol 2006;50:940—947.

37. Wu F.C., von Eckardstein A. Androgens and coronary artery disease. Endocr Rev 2003;24:183—217.

38. Wynne F.L., Khalil R.A. Testosterone and coronary vascular tone: implications in coronary artery disease. J Endocrinol Inv 2003;26:181—186.

39. Svartberg J. Should men be treated with testosterone? Tidsskr Nor Laegeforen 2005;125:7:879—882.

40. Gooren L. Visceral obesity, metabolic syndrome, androgens and estrogens. Aging Male 2006;9:2:75—79.

41. Rosano G.M. Androgens and coronary artery disease. A sex-speciic eff ect of sex hormones? Eur Heart J 2000;21:868—871.

42. Liu P.Y., Death A.K., Handelsman D.J. Androgens and cardiovascular disease. Endocr Rev 2003;24:3:313—340.

43. Siu S.C., Lo S.K., Wong K.W. et al. Prevalence of and risk factors for erectile dysfunction in Hong Kong diabetic patients. Diabet Med 2001;18:732—738.

44. Stellato R.K., Feldman H.A., Hamdy O. et al. Testosterone, sex hormone-binding globulin, and the development of type 2 diabetes in middle-aged men: prospective results from the Massachusetts male aging study. Diabet Care 2000;23:4:490—494.

45. ZongFu Mao, Bei Wu. Urban–rural, age and gender diff erences in health behaviours in the Chinese population: fi ndings from a survey in Hubei. Public Health 2007;121:10:761—764.

46. Schroeder E.T., Zheng L., Ong M.D. et al. Eff ects of androgen therapy on adipose tissue and metabolism in older men. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:10:4863—4872.

47. Liu P.Y., Wishart S.M., Celermajer D.S. et al. Do reproductive hormones modify insulin sensitivity and metabolism in older men? A randomized, placebo-controlled clinical trial of recombinant human chorionic gonadotropin. Eur J Endocrinol 2003;148:l:55—66.

48. Pritchard J., Despres J.P., Gagnon J. et al. Plasma adrenal, gonadal, and conjugated steroids before and after long-term overfeeding in identical twins. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:9:3277—3284.

49. Gooren L. Visceral obesity, metabolic syndrome, androgens and estrogens. Aging Male 2006;9:2:75—79.

50. Kapoor D., Malkin C.J., Channer K.S., Jones T.H. Androgens, insulin resistance and vascular disease in men. Clin Endocrinol (Oxf) 2005;63:3:239—250.

51. Makhsida N., Shah J., Yan G. et al. Hypogonadism and metabolic syndrome: implications for testosterone therapy. J Urol 2005;174:827—834.

52. Bhasin S., Storer T.W., Berman N. et al. Testosterone replacement increases fat-free mass and muscle size in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:2:407—413.

53. Wang C., Swedloff R.S., Iranmanesh A. et al. Transdermal testosterone gel improves sexual function, mood, muscle strength, and body composition parameters in hypohonadal men. Testosterone Gel Study Group. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2839—2853.

54. Kupelian V., Shabsigh R., Araujo A.B. et al. Erectile dysfunction as a predictor of the metabolic syndrome in aging men: results from the Massachusetts Male Aging Study. J Urol 2006;176:222—226.

55. Laaksonen D.E., Niskanen L., Punnonen K., Nyssonen K. Testosterone and sex hormone binding globulin predict the metabolic syndrome and diabetes in middle- aged men. Diabet Care 2004;27:1036—1041.

56. Haider A., Mohr B., Saad F., Yassin A.A. Advantages and Disadvantages of Testosterone Therapy - Review of the Current Literature. J Men’s Health 2009;6:3:21.

57. Kalinchenko S.Y., Vorslov L.O., Aglamazian N.L., Morgunov L.Y. Effi cacy and safety of hormonal therapy with androgens (androgel) in men with erectile dysfunction, partial androgen defi ciency of aging male and cardiovascular diseases. Urologiia 2007;1:57—61.

58. Takao T., Tsujimura A., Nakayama J. et al. Lower urinary tract symptoms after hormone replacement therapy in Japanese patients with late-onset hypogonadism: a preliminary report. Int J Urol 2009;16:2:212—214.

59. Conaglen J. Pictorial cues and sexual desire: an experimental approach. J Sex Med 2009;6:456—463.

60. Nieschlag E., Behre H.M. Pharmacology and clinical uses of testosterone. In: Testosterone: Action, Defi ciency, Substitution. Eds. E. Nieschlag, H.M. Behre. 2nd ed. Berlin—Heidelberg: SpringerVerlag 1998;293—328.

61. Arver S. Androgen therapy: Heaven or hell for the aging male and society? J Men’s Health 2008;5:3:A12—A13.

62. Bhasin S., Woodhouse L., Casaburi R. et al. Older men are as responsive as young men to the anabolic eff ects of graded doses of testosterone on the skeletal muscle. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:678—688.

63. Mattern C., Hoff mann C., Morley J.E., Badiu C. Testosterone supplementation for hypogonadal men by the nasal route. Aging Male 2008;11:4:171—178.

64. Morgentaler A., Kaufman J.M., Shabsigh R. et al. First long acting testosterone undecanoate injection to treat male hypogonadism: 21 month safety and effi cacy outcomes. J Urol 2008;180:6:2307—2313.

65. Tenover J.L. Male hormone replacement therapy including «andropause». Endocrinol Metab Clin North Am 1998;27:969—987.

66. Basaria S., Dobs A.S. Hypogonadism and androgen replacement therapy in elderly men. Am J Med 2001;110:563—572.

67. Marks L., Mazer N.A., Mostaghel E. Eff ect of testosterone replacement therapy on prostate tissue of men with late onset hypogonadism. JAMA 2006;296:2351—2361.

68. Coward R.M., Smith A., Simhan J. et al. Racial diff erences in prostatespecifi c antigen in hypogonadal men treated with testosterone replacement therapy. J Am Coll Surg 2009;209:3:129.

69. Raynaud J.P., Legros J.J., Rollet J., Fiet J. Effi cacy and safety of a new testosterone-in-adhesive matrix patch applied every two days for fi ve years to hypohonadal men. J Urol 2009;181:4:729.

70. Rinnab L., Gust K., Hautmann R.E., Küfer R. Testosterone replacement therapy and prostate cancer. The current position 67 years after the Huggins myth. Urologe A 2009;48:5:516—522.

71. Khera M., Miner M.M., Bhattacharya R.K. et al. Sexual Function of Hypogonadal Men with Erectile Dysfunction (ED) in the TRiUS Cohort: Multiple Domains Signifi cantly Correlated With Serum T Levels. J Men’s Health 2009;6:3:249.

72. Khera M.A., Colen J, Grober E. et al. The safety and efficacy of testosterone replacement therapy following radicalprostatectomy. J Urol 2007;177:Suppl:384:Abstract 1164.

73. Morales A., Black A.M., Emerson L.E. Testosterone administration to men with testosterone deficiency syndrome after external beam radiotherapy for localized prostate cancer: preliminary observations. BJU Int 2009;103:62—64.

74. Sarosdy M.F. Testosterone replacement for hypogonadism after treatment of early prostate cancer with brachytherapy. Cancer 2007;109:536—541.

75. Morgentaler A. Testosterone therapy in men with prostate cancer: scientific and ethical considerations. J Urol 2009;181:972—979.

76. Arver S., Dobs A.S., Meikle A.W. et al. Improvement of sexual function in testosterone defi cient men treated for 1 year with a permeation enhanced testosterone transdermal system. J Urol 1996;155:1604—1608.

77. Parker S., Armitage M. Experience with transdermal testosterone replacement therapy for hypogonadal men. Clin Endocrinol (Oxf) 1999;50:57—62.

78. Edelstain D., Sivanandy M., Shahani S., Basaria S. The latest options and future agents for treating male hypogonadism. Exp Opin Pharmacother 2007;8:17:2991—3008.

ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 5, 2010